肝硬化是一种致命的肝病，纤维化是其主要特征。由于缺乏能够反映临床特征的遗传动物模型，目前肝硬化的分子发病机制尚不清楚，**方法有限。作者报道了**个模拟人类肝硬化的小鼠遗传模型，该模型是由肝细胞特异性消除微球1(MCRS1)引起的，MCRS1是非特异性致死(NSL)和INO80染色质修饰复合物的成员。
利用该遗传工具，结合其他小鼠模型、细胞培养和人体标本，结合定量蛋白质组学、单核/细胞RNA测序和染色质**沉淀分析，对肝硬化的发病机制进行了研究。该研究数据揭示了MCRS1作为一个关键的组蛋白乙酰化调节因子，维持基因表达和肝脏内环境稳定的以前未知的功能。
人类数据表明，这一机制普遍与多种诱发肝硬化的方式有关，并将影响临床研究，为开发抗纤维化**和预防肝硬化开辟新的途径。有趣的是，乙酰胆酸(OA)，一种半合成的初级BA类似物和有效的FXR配体，*近被美国食品和**管理局(FDA)以OcalvaR的名称批准，目前正处于肝硬化的2/3期临床研究中。
OA可能通过激活肝细胞和肠上皮细胞中的FXR发挥有益作用。然而，*近的临床数据提醒FDA注意OA的副作用：它的使用在一些患者中导致严重的纤维化和暴发性肝损伤。虽然还需要更多的研究来了解初级bas在其他肝细胞类型中的作用，以确保患者可以**有效地使用OcalvaR**，但作者的数据表明，bas在肝星状细胞激活和纤维化方面很重要，代表着真正的范式转变，对未来的**策略具有很大影响。
MCRS1的SANT结构域的缺失或缺失导致HDAC1从其在HISH3上的锚定位点释放，从而阻止BA转运蛋白基因的组蛋白去乙酰化。作者的数据表明，MCRS1结合到基因的特定调控区域，并协调它们的转录活性，可能与染色质重构体和转录因子协调。转录活性基因受到翻译后染色质修饰的严格调控，特别是通过组蛋白的可逆赖氨酸乙酰化，这增加了转录机制的可及性。然而，增强的赖氨酸乙酰化并不总是与靶基因转录增加相关。
还应该注意的是，SANT结构域的删除似乎在功能上等同于MCRS1耗尽。与此相一致的是，在人肝硬化中发现了MCRS1由胞核向胞浆的移位。这与*近的工作一致，表明MCRS1可能定位于不同的亚细胞室。有趣的是，MCRS1调节溶酶体表面的mTORC1活性以响应氨基酸，这使我们推测营养线索可能会将MCRS1导向特定基因的启动子，调节它们的转录活性。
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