临床试验数量*多的前10位靶点依然是PD-1、 VEGFR 等耳熟能详的靶点，其中PD-1、VEGFR、PD-L1 等靶点的品种开展的临床试验均超过60项，PD-1 靶点的临床试验的数量更是将近100项。而前 10 位靶点中有9个靶点的**适应症领域集中在同一适应症领域。
同质化的结果必然就是内卷，从临床试验阶段，就开始“卷”，接着从国内“卷”到国外。连FDA都坐不住了。 按照监管层释放的政策信号，以后新报PD-1需要选择已获批PD-1进行头对头试验，如果这能让以后无意义的同质化**越来越少，让开发出FIC甚至BIC的企业*终脱颖而出，实现产品的商业化价值，善莫大焉。 具有市场潜力的靶点大家其实都清楚，但针对不同靶点，成药难度不可同日而语，比如被认为是继 PD-1/PD-L1 后下一个大热的**检查点，靶向CD47**的研发难度显著高于抗 PD-1单抗。因为CD47在正常细胞中有广泛表达，4个亚型在不同组织器官中的形态也不同，决定了**开发需要避免诱导相应组织器官毒性，谨慎选择抗体亚型。 祸兮福之所倚。针对CD47-SIRPα通路的**开发，虽然不得不应对较多挑战，但客观上也确实避免了盲目竞争的红海。这也正是天境生物能将来佐利单抗（TJC4）卖给艾伯维的权益能做到总额接近30亿美元的背后逻辑。 FIC就是*深的护城河吗？也可能未必。比如天境目前在研管线中两个*有价值的产品：来佐利单抗和尤莱利单抗（TJD5），都不一定是First in Class，但是凭借来佐力单抗对红细胞毒性的解决，尤莱利单抗对“钩状效应”的避免和与PD-L1的联用优势，就有了成为BIC的潜力。纵观各大靶点的发展史，BIC产品往往出现在后来者之中，BIC产品的市场空间也普遍高于FIC产品。为什么？因为BIC往往可以通过更巧妙的差异化设计来**平衡**的**性与疗效，成为真正的“十亿美元分子”。 二、广积粮：用正确的方式过冬 作为“坡长雪厚”的代表性赛道，生物医药板块近一年来俯冲幅度令人生畏：港股和美股腰斩个股不胜枚举，科创板首日破发成为常态。 “凛冬已至”，首先在心理上要做好过冬的准备。 熟悉美国biotech公司资本市场历史表现的人，不应该对这样级别的市场波动大惊小怪。1992年的时候，美国的biotech公司也遭遇了一轮泡沫破裂。BTK生物科技指数（NYSE Arca Biotechnology Index Index）从1992年1月223.92点，跌至1995年3月的77.56的低点，直到1999年才终于涨回7年前的水平。而今天这个指数是多少呢？截至2月7日收盘，BTK指数已经冲破5000点大关。
有名生物医药行业投资人、Casdin Capital 的创始人Eli Casdin直言，“纵观生物医药行业的历史，一直就是在泡沫化和萧条化间反复横跳（either a bubble or a disaster）”。 一些公司在凛冬中活了下来，通过坚持长期主义做到了一鸣惊人。例如1988年成立的再生元（Regeneron），在1991年的时候还没有任何产品进入临床研究阶段，在90年代中期先后遭遇临床项目失败，股价在1994年底跌至3美元，不足1991年时的六分之一。相比同时代其他**药公司平均“十年磨一剑”，再生元用了将近20年，才拿下FDA批准的一款新药。然而从2015年之后，再生元公司几乎每年至少有一款新药（新适应症）获得FDA批准，如今已经跻身全球药企TOP30。
另一方面，硬件储备也需要囤积过冬的粮草。 首先，现金流会很重要。坚信春天的到来前提是熬过冬天。《自然·生物技术》杂志去年在一篇评论生物医药行业泡沫的文章中所说：“现金流状态更好的公司可以有更多犯错的机会。它们可以爬起来弹落身上的灰，然后多试一次。” 能够有效通过对外授权的公司也会获得更多比较优势。毕竟Out-license可以帮助公司不断优化自身管线结构，将有限的资源集中到协同性更强、更符合公司长期发展目标的产品上。对外授权获得的收入能够增加公司现金流入，为在研产品的推进提供支持。像天境生物这样，连续两年都有创纪录Out-license的公司（2020年9月与艾伯维就来佐利单抗 的授权，2021年与济川药业就长效重组人生长**的产品授权）就会有更多的过冬粮食。 除了资本积累，技术平台的积累同样重要。等春天到来，这些平台技术将萌发新的力量。 常见的抗体结构、生产制备已经无法满足临床**的需要。开发新一代**抗体，有赖**的技术平台。近年来，头部**药企都开始战略前移，愈发重视**技术平台的积累。比如天境生物累积的Complix的穿膜抗体 技术（CPAB）、亲和力生物的隐蔽抗体（前抗体）技术、自复制mRNA 技术；信达引进罗氏发现和开发特定2:1 T细胞双特异性抗体的技术；君实披露了自研ADC研发平台和siRNA**研发平台。 *后，对新药的全球临床运营和注册能力也将成为“基本功”，能执行真正的MRCT，具有敏锐的政策风向捕捉能力，在临床策略中体现出对审评政策变化的预见。 三、缓称王：做真正的远行者 医保谈判给**药价格带来的不确定性，同一靶点过度竞争导致的红海市场，使得未来**药价值相当大一部分要在海外实现，因此，只有具备足够强的国际化能力，才能发挥出**产品的*大价值。这也是管理层的殷切期望。 不久前工信部、发改委、国家医保局等9个部委颁布的《“十四五”医药工业发展规划》对到2025年医药工业的发展目标设定中，明确提到了“形成一批研发生产全球化布局、国际销售比重高的大型制药公司。” 《庄子》中说：“适莽苍者，三餐而反，腹犹果然；适百里者，宿舂粮；适千里者，三月聚粮。”如果中国的生物医药产业志行千里，真的需要做足细功夫，下好精准棋。 与其纠结FDA缘何态度生变，自省和反思或许更有意义。 根据CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》显示，2020 年的中国**临床试验仍以国内临床试验为主，占比达 91.6%（2384 项），国际多中心试验仅占 8.1%（210 项）。 管理层的意思很明确：想出海，你得先支棱起来啊！ 同批正在等待出海审批的百济神州替雷利珠单抗，受理依据是临床入组患者由512例来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区组成，业内评估认为受到的审评政策影响相对会小一点。 比如天境生物的来佐利单抗（TJC4）在肺癌、卵巢癌、结直肠癌等9个适应症皆有美国患者入组。CD73单抗尤莱利单抗（TJD5），在美国和中国都开展了临床研究，其中在美国开启的是尤莱利单抗联合阿替利珠单抗**特定晚期实体瘤的II期临床“篮式”研究，计划入组包括多个肿瘤类型的60名患者。 退一步说，**产品优先在美国开展早期临床具备多重优势。美国临床取得早期数据后，有望加速国内临床进程。有了美国早期临床数据的支持后，国内CDE对I期临床的要求，相比仅在国内开展I期，会相对更低，主要体现在I期临床入组人数的要求等方面。如天境的来佐利单抗，在具备美国临床数据后，在国内的 I/II期临床，仅完成4人的I期试验后就得以进入II期阶段。 2011年，中国所用的**药没有一个具有自主知识产权，到了2021年，中国的**药占全球**管线的14%，全球排名仅次于美国，超越了日本、德国等传统制药大国。中国正在为全球医药事业的发展贡献着不容忽视的力量。 所有biotech从业者应该有这个信心：和许多其他行业一样，通过技术**和基础科学的进步，中国生物医药行业的质量和技术含量在竞争中不断淬炼，在全球价值链上不断攀升，进一步渗透进发达国家主导的生物医药国际分工体系，是时间问题，而不是能否问题。
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