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技术文章

浅谈中国仿制药企业**风险控制
根据药品（或**）的**高度，可以将药品分为两个层级：**药（Innovative drug）、和仿制药（Generic drug）。美国食品药品监督管理局（FDA）的数据显示，仅有三成**的市场利润能够补偿其研发成本，以化学**为例，仅有约1/5000甚至更低概率的化合物*终会成为**。一个**从发现到退市，需要经历化合物筛选、原料药筛选、制剂筛选、申报临床、I期临床、II期临床、III期临床、申报生产、上市-IV期临床等阶段。一般统计认为，**成功上市耗时10~12年，资金投入13亿美元。但是，资金投入是无法准确统计的，例如阿斯利康在1997年到2011年研发花费大概在580亿美元，期间获批5个新药，平均每个新药花费高达118亿美元。并且，在整个**的生命周期里，其临床和市场上的成功受制于**性、有效性、成药性、竞争性等来自药品注册、市场竞争、政府政策层面的因素。

自2010年来，“**悬崖”、“重磅**”等标题频频出现在医药行业、知识产权领域各大论坛。所谓“**悬崖”是指企业的收入在一项利润丰厚的**失效后大幅度下降。对于原研药生产商而言，当占销售收入比重较大的**药品在**保护期届满时，竞争对手出售仿制药品将导致其市场份额和利益下降。这一“悬崖式跳水”现象，在**保护机制成熟、仿制药生产商高度繁荣、仿制药的仿制审批上市监管机制完善的欧美国家更为显著。因此，**悬崖常被称为原研药生产商的“噩梦”，仿制药生产商的“春天”。

中国的仿制药生产商主要是模仿原研药品，而不是严格意义上的仿制，即达到与原研药品标准一致性。面对“重磅**”、“**悬崖”的诱惑，中国的仿制药生产商更应该多几分审慎而不是狂喜，需要前瞻性的综合评估市场竞争程度、技术开发难度、法律法规政策变动、**风险系数。身处其中的知识产权人员要充分体现专业价值，以降低**风险、推进项目进展为己任，并以**风险控制为**工作的重点。

通常，化学小分子**的**保护的主题包括：①药品相关，如基本化合物、代表化合物、衍生体（衍生物、药用盐、对映体、前体**、多晶型）、药用制剂；②临床相关，如**新适应症的**、联合用药（**组合物）；③工艺相关，如制备方法、合成中间体；④质量相关，如有关物质、检测方法。药品化合物**过期后，后续还有诸如多晶型等一系列衍生**延展药品相关技术的**保护期，其中化合物**及临床相关（适应症）**的保护力度*强。

以辉瑞公司的Viagra?为例，其活性成分为枸橼酸西地那非，为1998年于美国上市的全球头个口服**ED的药品。其于1989年开发用于**心脑血管**，但意外发现对ED**有效。由于中国于1993年前对**化合物不给予**保护，因此辉瑞公司只能在中国申请了制备方法**。1993年6月9日，辉瑞公司在英国申请了枸橼酸西地那非用于**ED的新用途**，1994年5月13日，辉瑞公司在数十个国家申请了相同内容的**，包括中国**申请号94192386.X。1995年起辉瑞公司开展大规模临床，1996年向美国食品药品监督管理局（FDA）申报生产，1998年美国获批上市。

在该**上市之前，国内十几家单位兴趣浓厚，且认为其1994年的新用途**获得中国**授权的可能性不大，开始着手仿制并向中国国家药品监督管理局（CFDA）申报。2000年11月8日，枸橼酸西地那非新用途**被英国高院驳回，国内数十家仿制药企业要求CFDA尽快批准国产枸橼酸西地那非临床，同时要求中国**局（SIPO）不要授权其新用途**（申请号94192386.X）并积极活动**异议无效程序。2001年09月19日，第94192386.X号**获得授权，意味着国内数十家仿制药企业的药品一旦上市即将面临着侵权、前期研发投入归零的问题。

2001年09月19日、2001年10月20日，个人潘华平及广州白云山等12家企业相继对该**提起无效宣告请求。2004年06月28日，第94192386.X号**全部宣告无效。2004年9月28日，辉瑞公司不服无效宣告请求决定并向北京市**中级人民法院上诉，一审判决撤销上述无效宣告请求决定。2006年6月19日，广州白云等12家仿制药企业不服一审决定并向北京市**人民法院上诉。2007年9月7日，北京市**人民法院作出终审判决，驳回上诉、维持原判。这宣告为期长达7年的Viagra?**无效战争尘埃落定，辉瑞公司保住了其中国**销售的垄断地位，中国仿制药企业只能作壁上观。

2014年5月12日，第94192386.X号**保护期届满。2014年9月18日，广药集团宣布旗下国产“Viagra?”—白云山“金戈”正式拿到了“准生证”，同时国内近二十家药企已先后申请了“Viagra?”的生产批件。从2000年前的研发投入、2001-2007年的无效战争到2014年9月的上市，中国仿制药企业经历了长达十几年的阵痛后，Viagra?在中国获得上市，然而ED**的市场格局今非昔比，并且如何抗衡辉瑞公司十几年就该药品积累的技术和销售优势仍然是个未知数。

假定12家中国仿制药企业手持比《**法》第26条第3款“公开不充分”更具有杀伤力的证据、案件不发生在中国加入WTO后美国政府不介入的背景下，或许Viagra?案将是另一种结局。进一步结合Viagra?案例可知，仿制药的**风险来源不容忽略“冰山效应”，即要考虑已经取得授权的**，还要考虑公开或未公开的可能获得授权的**申请，亦不容忽视国际和国家知识产权环境的影响。仿制药制药企业的**风险分析主要考虑五个维度：①从**的法律层面，如权利范围、法律状态、**稳定性；②**的技术层面，如化合物**、衍生**（除了化合物以外的**）；③**的经济层面，如生命期；④技术的难度层面，如研发水平、研发周期；⑤条约法律法规政策层面，如**保护客体的变化、注册申报有关**链接的规定、国家**强制实施许可、国际知识产权条约。

在仿制药企业中，**风险控制以降低甚至消除**风险为**目标，通常需要执行如下措施：（一）动态收集与**相关的国际条约、国家法律法规政策文件，为企业运营提供法律依据；（二）控制技术研发环节和市场营销环节的**侵权风险；（三）建立国内外**跟踪检索预警分析机制，重点关注周期跟踪所仿制药品的**申请、审查、无效、侵权相关动态，以规避重复研发、规避侵权风险、形成自有**；（四）辅助立项小组根据企业研发周期对原研药品项目**风险定级；（五）辅助立项小组根据**生命期、注册审批情况评估市场竞争力；（六）挖掘和布局在自有的衍生**；（七）为研发提供技术支撑，推动项目进展。

在日常工作中，重点应放在落实措施（二）控制技术研发环节和市场营销环节的侵权**风险，其进一步包括以下工作：①基于现有**及其法律状态，前瞻性地、准确地判定现有的和潜在的**的权利稳定性；②结合研发周期和**生命期，给研发节点提供依据；③拟定侵犯**权抗辩事由并收集和准备所需证据，以应对产生或可能发生的**侵权诉讼，如采用《**法》第62条所规定的现有技术抗辩、《**法》第69条所规定的医药审批（又称作Bolar例外）抗辩、**权效力抗辩、禁止反悔抗辩，当仿制药企业在原研化合物**基础上形成了自有的衍生**时还可以主张自有**或自主开发抗辩。

鉴于药品开发研发周期长、投入大、技术难度高，其成功受制于**性、有效性、药品注册审批政策以及市场环境，因此，仿制药企业的**风险控制不应局限于**法层面，还应综合考虑研发技术水平、法律法规、市场环境，才能让仿制药企业在残酷的竞争中得以生存。

作者：龙腾三期 胡雪娇
来源： 中国企业知识产权研究院
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